在慧南大学医院精神科担任医生的日野伦太郎（堺雅人饰）拥有精湛的医术和同侪难以匹敌的热情与同情心为了病患他殚精竭虑勇于打破常规其做法得到青梅竹马的外科医生水岛百合子（吉濑美智子饰）以及护士桐生薰（九毛和眼镜是盗墓老手一天他们挖到一个千年古币无意中被红军妈捡到锤子和耗子一直想干点大事来到红军家收废铁看到古币想哄骗红军妈卖出……自从与玛戈（米兰达·卡斯格拉夫 Miranda Cosgrove 配音）、伊迪丝（达娜·盖伊 Dana Gaier 配音）和阿格蕾丝（埃尔希·费舍 Elsie Fisher 配音）三个可爱的小女孩实现宿命的邂逅曾经的大坏蛋格鲁（史蒂夫·卡瑞尔 Steve Carell 配音）可真彻底转型了他金盆洗手转而化身为慈祥可亲的爸爸和做得一手烂口味布丁果冻的商人当然凡事没有尽善尽美的在此期间憧憬大坏蛋传奇人生的老搭档纳法利欧博士（拉塞尔·布兰德 Russell Brand 配音）离他而去另谋高就某天格鲁被身怀绝技却鲁莽的特工露西·王尔德（克里斯汀·韦格 Kristen Wiig 配音）绑架原来露西所在的集团研制出可以改变生物基因的药物可他们位于南极的实验室被神秘窃贼偷走因此才委托有过坏蛋经验的格鲁做卧底经过一番考虑格鲁接受了这项任务带着超萌的小黄人们和露西组成了爆笑连连的追凶搭档……
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